Tradingsat.com) - Plus de dix ans après la signature du premier accord avec le laboratoire pharmaceutique suédois Astra – qui n'avait alors pas encore fusionné avec le britannique Zeneca –, NicOx avance à grands pas vers le but ultime de toute société de biotechnologie : commercialiser son premier produit. Les résultats des deux dernières études du programme clinique du naproxcinod, le premier composé de la classe des agents anti-inflammatoires Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d'Oxyde Nitrique (CINODs), seront connus avant Noël. La signature d'un partenariat de commercialisation aux Etats-Unis devrait suivre. Le point avec Michele Garufi, le PDG de NicOx.

Tradingsat.com : La question de la commercialisation du naproxcinod semble quasiment réglée, mais pas celle de son potentiel commercial ...

Michele Garufi : Il faut toujours rester prudent. Le potentiel dépendra d'abord des dernières données qui restent à publier, qui détermineront ce que la FDA nous autorisera à inscrire sur la notice du médicament. Mais il dépendra aussi in fine de la force marketing de notre futur partenaire commercial. Franchement, si le naproxcinod ne génère pas un minimum de 700 millions de dollars à son pic de ventes, ce sera une vraie déception. Le Celebrex, au pic, était à 3 milliards de dollars. Viser seulement la moitié, soit 1,5 milliard de dollars, n'a donc vraiment rien d'une prévision surréaliste. C'est pour cela que je dis que NicOx, dont la capitalisation boursière n'excède pas 500 millions d'euros, est largement sous-évalué par la Bourse. Si l'on considère que toutes les données des études cliniques sont positives, comme cela a été le cas jusqu'ici, et que l'enregistrement du produit ne posera pas de problème, comme nous le pensons, NicOx devrait valoir le double... au minimum.

Tradingsat.com : Compte tenu de la longueur du développement du naproxcinod, comptez-vous demander une extension de la durée de validité du brevet >

Michele Garufi : Le brevet du naproxcinod expire en 2014. Il y a la possibilité de le prolonger pour 5 ans, soit jusqu'à fin 2019, pour compenser le temps de recherche du médicament. Selon la législation en vigueur, nous ferons la demande au moment de l'enregistrement. C'est une démarche assez classique dans l'industrie pharmaceutique.

Tradingsat.com : Vos équipes ont-elles commencé à sensibiliser la communauté médicale américaine aux bienfaits du naproxcinod >

Michele Garufi : Très activement ! Nous sommes passés à la vitesse supérieure depuis le recrutement de Sanjiv Sharma au poste de Vice-Président des Affaires Commerciales basé aux Etats-Unis en avril 2007. Nos rencontres, nombreuses, avec les leaders d'opinion – des cardiologues et rhumatologues de renom – ont suscité un vif intérêt. Franchement, il y a une vraie adhésion de la communauté scientifique au concept d'un anti-inflammatoire qui n'augmente pas la pression artérielle. Je suis vraiment extrêmement confiant sur ce point.

Tradingsat.com : Qu'attendez-vous de l'étude statistique groupée sur le profil de pression artérielle du naproxcinod prochainement publiée >

Michele Garufi : Elle va montrer, sous différents angles, la différence qu'il y a, en termes d'impact sur la pression artérielle des patients, entre le naproxcinod, le naproxène et le placebo. On a beaucoup parlé de la différence un peu supérieure à 2 millimètres de mercure observée entre les deux traitements actifs, en moyenne, en faveur du naproxcinod. Mais il faut comprendre que c'est une moyenne. Or les cas particuliers ont une importance primordiale dans la population arthrosique, notamment celui des patients les plus sensibles, ceux chez qui l'utilisation d'un anti-inflammatoire provoque une importante augmentation de la pression artérielle, supérieure à 5 voire 10 millimètres de mercure. Nous verrons le comportement du naproxcinod chez ces patients.

Tradingsat.com : La société américaine Pozen, développe également un anti-inflammatoire en phase III. Un concurrent potentiel >

Michele Garufi : Le PN 400 de Pozen et le naproxcinod sont des produits totalement différents. Le PN 400 est l'association de deux molécules existantes, l'anti-inflammatoire non stéroïdien naproxène et l'esomeprazole, qui est l'anti-ulcéreux d'Astrazeneca. Alors que le naproxcinod est reconnu par la Food and Drug Administration américaine comme une nouvelle entité chimique à part entière. La technologie de NicOx a permis de greffer un groupe donneur d'oxyde nitrique sur le naproxène pour créer le premier composé anti-inflammatoire de la classe des CINODs (Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d'Oxyde Nitrique). Deuxièmement, le produit de Pozen cherche à diminuer la toxicité gastro-intestinale du naproxène, il ne modifie pas son impact sur la pression artérielle. L'éventuelle « concurrence » avec le PN 400 ne poserait donc aucun problème. Nos cibles sont différentes, le marché est immense, et il n'est plus occupé que par un seul médicament de marque, le Celebrex de Pfizer.

Tradingsat.com : Bien qu'il soit relativement peu prescrit, le Celebrex, détient une part des ventes importantes.

Michele Garufi : Effectivement. Le Celebrex représente 10% des prescriptions, mais 65% du marché en valeur. L'explication : c'est le prix ! Et nous espérons bien obtenir un prix voisin, sinon supérieur à celui du Celebrex grâce à l'absence d'effet néfaste de notre candidat-médicament sur la pression artérielle.

Tradingsat.com : Est-ce que des partenaires potentiels ont repris contact avec vous après les résultats de l'étude 303 >

Michele Garufi : C'est le cas. Nous ralentissons un peu les discussions, volontairement, pour disposer de toutes les données. D'ici la fin du mois, nous publierons les premiers résultats de l'analyse statistique rassemblant les données de pression artérielle recueillies dans les trois études de phase 3 (301, 302 et 303), selon un protocole soumis à la FDA. Nous attendons également les résultats de l'étude MAPA [Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle] 112, qui compare l'effet sur la pression artérielle du naproxcinod, du naproxène et de l'ibuprofène, un autre AINS très largement utilisé.

Tradingsat.com : Quand souhaitez-vous signer le partenariat > Quel moment serait le plus approprié >

Michele Garufi : Les discussions sont multiples avec de nombreux partenaires potentiels, sachant que nous détiendrons d'ici peu l'ensemble des résultats cliniques sur le produit. Mais au stade où nous en sommes, il est désormais préférable de garder le silence pour ne pas gêner les discussions.

Tradingsat.com : Le partenariat que vous souhaitez conclure comportera des droits de commercialisation.

Michele Garufi : Effectivement. C'est un procédé de plus en plus courant, dont profitent un nombre croissant de sociétés de biotechnologie pour devenir des groupes pharmaceutiques intégrés. Il est toutefois un petit peu plus compliqué de mettre au point un tel accord pour un potentiel blockbuster comme le nôtre, que pour un produit de niche. Nous ne devons nous montrer ni trop gourmands, ni pas assez !

Tradingsat.com : Un mot sur les récentes ventes de titres du fonds Oppenheimer >

Michele Garufi : Lorsqu'un fonds fait l'objet de demandes de remboursement de la part de ses clients, il vend tout, indifféremment. Nous faisons en sorte de diffuser exactement la même information aux investisseurs particuliers et institutionnels, et au même moment, donc les investisseurs institutionnels ne disposent d'aucune information privilégiée sur NicOx.

Tradingsat.com : Votre nom est également apparu dans un récent avis publié par l'AMF.

Michele Garufi : J'ai en effet moi-même cédé quelques titres récemment, sans rien connaître des résultats de l'étude statistique groupée et de l'étude MAPA 112. Cela ne devrait pas perturber les actionnaires de longue date de NicOx, qui connaissent mon implication dans la société que j'ai fondée.

Propos recueillis par François Berthon

Je cherche à appréhender le risque de mauvais résultat de l’étude 304 à paraitre d’ici peu de temps. Dans l’ITW ci-dessus, ce passage m’intéresse.

« Elle va montrer (étude 304), sous différents angles, la différence qu'il y a, en termes d'impact sur la pression artérielle des patients, entre le naproxcinod, le naproxène et le placebo. On a beaucoup parlé de la différence un peu supérieure à 2 millimètres de mercure observée entre les deux traitements actifs, en moyenne, en faveur du naproxcinod. Mais il faut comprendre que c'est une moyenne. Or les cas particuliers ont une importance primordiale dans la population arthrosique, notamment celui des patients les plus sensibles, ceux chez qui l'utilisation d'un anti-inflammatoire provoque une importante augmentation de la pression artérielle, supérieure à 5 voire 10 millimètres de mercure. Nous verrons le comportement du naproxcinod chez ces patients. »

Lors de la conférence Piper Jaffray 20th Annual Health Care à New York début du mois Piper Jaffray y a été favorablement impressionné :

« Il rappelle aussi que le "naproxcinod n'a jusqu'à présent montré aucun effet sur la pression artérielle sur la base des analyses groupées des études 301 et 302". Et bien qu'aucune analyse indépendante sur la pression artérielle n'ait été spécifiée dans le cadre de l'étude 303, Piper Jaffray a compris que le différentiel entre le naproxcinod et l'anti-inflammatoire générique naproxene devait être similaire à celui observé dans les études 301 et 302, soit environ 2 millimètres de mercure. »

Et plus loin,

« Il rappelle que les sceptiques ont concentré leurs attaques sur la pertinence d'une différence approximative de 2 millimètres de mercure, insuffisante a leurs yeux pour différencier le produit de NicOx sur le marché. Piper Jaffray n'est pas d'accord avec ce point de vue. Le broker estime qu'un premier aperçu de certaines analyses spécifiques permettra de dissiper les doutes. »

Cela rejoint les dires de Garufi ci plus haut disant que la différence de l’effet sur la tension artériel est plus importante pour les sujets les plus sensibles. Sans doute donc que la différence est faible pour des sujets moins sensibles. Il avait ajouté à la sortie des résultats de la 303 à La VF :

« Les résultats seront connus avant Noël", promet le P-DG, qui est sûr qu'ils ne peuvent pas "réserver de surprises négatives"…. Des risques réglementaires (discussions avec la FDA) et commerciaux persistent mais le développement clinique du naproxcinod est un large succès, qui a même dépassé nos espérances, notamment concernant la phase 3. Nous nous attendons désormais à de bonnes nouvelles pour l'étude 304. Les résultats obtenus récemment augmentent sérieusement la probabilité que la Food and Drug Administration réponde favorablement à notre demande d'autorisation de mise sur le marché, qui devrait intervenir en 2010. »

Lors de l’annonce des résultats de létude 303 (sur hanche).
« À tous les points de mesure dans le temps, les patients traités avec le
naproxcinod 750 mg bid ont montré un profil de pression artérielle très similaire à ceux sous placébo. De plus, le naproxcinod 750 mg bid a montré une claire réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (PAS et PAD) par rapport au naproxène 500 mg bid à tous les points de mesure dans le temps. Aucune analyse statistique autonome des données de pression artérielle recueillies dans l’étude 303 n’avait été prédéfinie. »

Commentaires de Dr. Pascal Pfister, « Chief Scientific Officer » et « Head of Research and Development » de NicOx: « Les données de pression artérielle sont cohérentes avec les études précédentes et
nous attendons avec enthousiasme les résultats importants de l’analyse statistique prédéfinie dans les prochaines semaines, une fois rassemblées les données de pression artérielle recueillies dans les études 301, 302 et 303. Nous sommes confiants que ces résultats démontreront clairement l’absence d’effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle, contrairement au naproxène. »

Lors de l’etude 302, voici le passage contesté :
« Une analyse post hoc de l’ensemble des données de pression artérielle recueillies dans les études 301 et 302 à la 13ème semaine a montré une réduction statistiquement significative pour le naproxcinod 750 mg bid par comparaison avec le naproxène 500 mg bid, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base de 2,3 mmHg (p=0,004) pour la pression artérielle systolique et de 1,1 mmHg (p=0,034) pour la pression artérielle diastolique. »

CM-CIC commentait : « Les données douleurs sont optimales", et "le profil différenciant sur la pression artérielle se confirme", soulignent aujourd'hui les analystes de CM-CIC Securities. Pour le broker, "la très bonne reproductibilité des résultats d'efficacité contre la douleur de l'étude 302 par rapport à la 301 sont de nature à constituer une base très solide pour le dossier d'enregistrement tant aux Etats-Unis qu'en Europe. »

Et Karl Hanks, responsable de la communication de la biotech française:
"Nous avons été surpris par l'effet brutal que cette étude à eu sur le cours de Nicox alors que nous allons rendre publics les résultats de la deuxième étude de phase III (302) sur le naproxcinod en septembre. L'argumentation de Goldman Sachs se base surtout sur des études de phase I et II dans lesquelles la pression artérielle n’était pas mesurée de façon standardisée. L’objectif principal de l’étude STAR était de mesurer les effets gastro-intestinaux par endoscopie. Or il est connu que cet acte médical plutôt angoissant interfère avec les mesures de pression artérielle, celles-ci n’étant donc pas pertinentes sur le plan clinique."

Lors de l’extension de l’étude 301 :

« Le principal objectif de l’extension de l’étude 301 était d’évaluer la sécurité d’emploi à long terme du naproxcinod, avec une attention particulière sur la pression artérielle. Il n’a été reporté aucun évènement inattendu sur la sécurité d’emploi
et les résultats ont révélé une bonne sécurité d’emploi générale sur le long terme pour les deux dosages du naproxcinod. Dans l’étude 301, le naproxcinod a montré une diminution prolongée de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport aux valeurs de base, à tous les points ayant fait l’objet de mesures (incluant les mesures à la 13ème semaine). Les données de l’extension portant sur la sécurité
d’emploi ont montré que dans l’ensemble les pressions artérielles moyennes systolique et diastolique mesurées à la 52ème semaine étaient similaires aux valeurs moyennes mesurées chez les patients au début de l’extension de l’étude,
suggérant que le naproxcinod 750 mg et 375 mg bid n’augmentent pas la pression artérielle au cours du temps. »

3 études complémentaires ont été effectué pour montrer la différentiation du napro vs naproxene sur la pression artériel : les MAPA 111, 104,112. Pour mémoire, les objectifs des études MAPA 111 et 112 consistent à fournir des données complémentaires importantes quant au profil de pression artérielle sur 24 heures du naproxcinod chez des patients souffrant d'arthrose sous traitement chronique, par comparaison avec des agents Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) couramment utilisés.

Résultats de la MAPA 111 :

« Le paramètre principal de cette étude MAPA était la pression artérielle
systolique (PAS) moyenne des 24 heures mesurée par MAPA sur toute la durée de l’étude et le naproxcinod a montré une réduction statistiquement significative de la PAS de 3,8 mmHg (p=0,011) par rapport au naproxène. De plus, contrairement au naproxène, le naproxcinod a réduit les moyennes des 24 heures de la PAS et de la pression artérielle diastolique (PAD) par rapport aux valeurs de base à chaque comparaison de doses. »

Commentaires de Natixis :
« Bien qu'il s'agisse d'une phase I, ces résultats sont très importants pour la validation du concept 'de base' et fer de lance du positionnement de naproxcinod", estime Natixis. Le broker note avec satisfaction que le naproxcinod est aussi puissant que la naproxène, et aussi sûr que le placebo, notamment sur le plan cardiovasculaire. »

Résultats de la MAPA 104 :

« La PAS moyenne des 24 heures a montré une différence de 2,4 mmHg (erreur standard 0,87 mmHg) en faveur du naproxcinod par rapport au naproxène (p=0,007) après 2 semaines de traitement. Il est intéressant de noter que pour les mesures diurnes (dans les 8 heures suivant la dose du matin), la PAS moyenne des 8 heures a montré une différence de 4,4 mmHg (erreur standard 0,98 mmHg) en faveur du naproxcinod par rapport au naproxène (p<0,0001) après 2 semaines de traitement. »

Commentaires de Dr. Jacques Djian, Cardiologue et Vice-Président du département « Translational Medicine » de NicOx. « Cette nouvelle analyse des données de pression artérielle recueillies dans l’étude 104 fait suite aux premiers résultats excellents que nous avons annoncés la semaine dernière pour l’étude 111. Ces deux essais MAPA suggèrent que le profil de pression artérielle sur 24 heures du naproxcinod est amélioré par rapport à celui du naproxène et nous avons hâte de recevoir dans les prochains mois les résultats de l’étude MAPA 112 en cours. »

Commentaires de Piper Jaffray
« …4,4 millimètres de mercure: ce chiffre est important alors que certains investisseurs étaient jusqu'à présent très sceptiques à l'égard de la pertinence clinique de la différence moyenne de pression artérielle de 2 millimètre de mercure constatée dans les précédents essais cliniques. »

Quand à la date du parteneriat les avis divergent. Garufi dit ralentir un peu les discussions, à priori ca voudrait dire qu’il est plutôt confiant sinon il s’empresserait de faire le contraire. Ou bien les montants proposer ne sont pas suffisants…

Quand souhaitez-vous signer le partenariat > Quel moment serait le plus approprié >

Michele Garufi : « Les discussions sont multiples avec de nombreux partenaires potentiels, sachant que nous détiendrons d'ici peu l'ensemble des résultats cliniques sur le produit. Mais au stade où nous en sommes, il est désormais préférable de garder le silence pour ne pas gêner les discussions. »

CM-CIC : « A ce sujet, le broker estime qu'un tel accord "est probable d'ici 6 mois", avec des pics de probabilité pour la période actuelle (novembre/décembre 2008) ou pour le deuxième trimestre 2009, lorsque l'intégralité des résultats seront connus, au moment du dépôt du dossier d'enregistrement auprès de la FDA américaine. »

Bryan Garnier lui est moins optimiste (tout d’un coup…) : « Reste à connaître la date du partenariat. Sur ce point, le courtier rappelle que « la négociation se produit généralement à la fin du processus d'examen [par la FDA], pas au début ». D'après lui, dans le but de connaître ce que la FDA autorisera à inscrire sur la notice du médicament, les partenaires potentiels pourraient attendre l'approbation du produit en 2010. »

Merci Nols,

Super travail.

Patience, patience....

Après la fin des études et la Mapa on fera les comptes. A mon avis, la baisse actuelle n'est pas anodine et se poursuivra jusqu'à la publication de la prochaine étude.

En attendant, on croise les doigts (c'est une de mes plus grosses lignes avec Golog).

Cordialement.

» Merci Nols,
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» Après la fin des études et la Mapa on fera les comptes. A mon avis, la
» baisse actuelle n'est pas anodine et se poursuivra jusqu'à la publication
» de la prochaine étude.
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» En attendant, on croise les doigts (c'est une de mes plus grosses lignes
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» Cordialement.

Le feuilleton "Nicox" c'est comme "Plus Belle la Vie". Passionnant ... mais presque